人体感染试验到底该不该进行?

作者: David Adam来源: Knowable Magazine发布时间:2019-08-27

人体感染试验可以加速传染性疾病疫苗和药物的研发,但伦理学家们对志愿者是否知情表示担忧。

在秘鲁利马市的圣费尔南多医学院(San Fernando Medical School)的庭院里,树立着一座不同寻常的雕像。它用来纪念一个名为丹尼尔·阿西德斯·卡里昂(Daniel Alcides Carrión)的学生,他因故意感染巴尔通体病(bartonellosis)死于 1885 年,这是一种通过带菌沙蝇叮咬传播的细菌性疾病。卡里昂当时想要证明该病也会导致了一种突然出现在当地人皮肤上的特殊损伤。他做到了,却付出了生命的代价——他为自己注射了取自一个病人身上这种皮肤损伤的物质,最终因此死亡。

卡里昂的高风险自体实验在当时很典型。而新一代科学家“复兴”了这一潮流,更新了准则,又使自己或其他志愿者暴露在有害疾病的危险中。在一项实验中,来自英国南安普敦的居民被要求吸入一种病菌,它能引发致命的、在全世界再度肆虐的婴儿百日咳。2010 年,15 位意志坚强的男女志愿者在故意咽下一种发现于生牛乳中的食物中毒剂后,忍受了一周的胃痉挛和腹泻。还有在过去的几十年中,美国南部的数百名男性被接种了淋病(接种在哪就不用说了吧)。

这类实验被称作人体感染试验(human challenge trials)或受控人体感染模型(controlled human infection models)。其支持者声称,为了发明新疫苗、测试药物以及研究一些人类最持久的、及部分新发感染病的基本进程,这样的实验是最快且最廉价的方法。这种策略在组织机构中很受欢迎,例如英国的生物医学慈善机构惠康基金会(Wellcome Trust)和比尔及梅林达·盖茨基金会(Bill & Melinda Gates Foundation),它们投入数十亿资金去解决发展中国家地区常被忽视的疾病。疟疾、登革热、霍乱、流感和伤寒,以及每年夺去约三百万人生命的结核病,都在那些故意使健康人士染病的科学家的研究范围中。

人体感染试验到底该不该进行?科普双升级

       霍乱的致病菌——霍乱弧菌(图为电镜扫描照片)。霍乱是一种传染性疾病,有时会致人死亡。微生物人体感染试验带来了 Vaxchora 的研发成功,这是第一支经过美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的霍乱疫苗。图片来源:Wiki Commons

“这些试验并非没有风险,但我们会努力使它尽可能地安全,” 南安普顿大学传染病专家、百日咳试验领导者罗伯特·里德(Robert Read)说。他指出,传统疫苗研发方法成本高昂且效率低下,“这需要浪费数以千计的动物的生命,而它们的生理机制与人类并不相似,于是当我们在人体上进行临床前研究时,我们会发现它不管用”

然而伦理学家指出,是时候对人体感染试验的对与错进行更细致的评价了。虽然绝大多数试验在富裕国家中进行,但科学家越来越多地在疾病流行地区寻找志愿者。这类研究的支持者说,如果想要治疗和疫苗能起作用,这项转变非常重要,因为长期生活于疾病威胁之中的人们经常会发展出一种不同的免疫应答。

已知的风险,未知的收益

故意感染可以帮助研究者研发新疫苗,或是测试一些已被使用数十年的疫苗的有效性,以对其进行改进。以里德在南安普顿的项目为例,像大多数国家一样(不论发展中国家还是发达国家),英国对儿童常规注射百日咳疫苗。但疫苗的保护并不完备,每过几年就会出现严重的流行。里德的研究致力于通过分析生理反应,弄清楚为什么会发生这种情况,他们尤其关注那些悄悄携带了病菌并传染给他人、自己却不发病的人。

人体感染试验到底该不该进行?科普双升级1

百日咳往往导致严重的咳嗽,具有高度传染性。图片来源:Pixabay

里德的团队曾向 52 个人的鼻子中喷射了溶液,里面包含至多 10 万个引发百日咳的百日咳杆菌。其中 32 人感染了病菌,所有人都在医院被隔离并密切观察两周,两周时该传染病被抗生素终止。科学家们现在想发起第二项研究,允许志愿者在家生活并在社区活动,这能让更多的人参与进来。研究人员一直在与公共卫生专家合作,以确保实验安全性,例如他们证明染病志愿者不会通过鼻腔散播传染性病菌。

这样的研究带来了一个特殊的伦理学难题。志愿者(有时还有他们身边的人)需要承担一项已知风险,自身却无法获得任何确定的收益。这与已经身患癌症或感染 HIV 病毒的人们去申请试验性药物非常不同。这也说明了为什么人体感染试验往往针对可被治疗清除、不造成持续性伤害的急性症状。负责评估和审批这些项目的伦理评审委员会已经最大程度地开了绿灯。

最大程度,但并非完全。2017 年 2 月,生物伦理学家阻止了一群科学家提出的寨卡病毒人体感染试验计划。寨卡病毒在 2016 年爆发于拉美,与严重的出生缺陷有关。试验计划为志愿者注射可能有效的疫苗,然后观察疫苗对小剂量病毒注射的效果。

这个伦理学家小组由当时就职于华盛顿大学医学院的希玛·沙(Seema Shah)领导,他们提出了两个关键问题。第一个问题是所谓的旁观者风险(bystander risk)。因为寨卡病毒可通过性传播,所以志愿者可能会把病毒传给不知道这个试验、也未曾同意的性伴侣。第二个问题是在罕见情况下,感染寨卡病毒可能导致长期瘫痪甚至死亡,伦理学家小组认为这项风险过高。

人体感染试验到底该不该进行?科普双升级2

图表来源:Knowable Magazine

人体感染试验的参加者可能给他们的社区带来感染以及相关风险。2017 年,一个生物伦理委员会在得出对第三方群体的潜在风险过高的结论之后反对寨卡病毒的人体感染试验。表格将其风险与疟疾和登革热的人体感染试验的风险及为药物或疫苗研发进行的标准早期安全研究的风险进行对比。

当时病毒正在广泛传播,因此沙不认为他们有足够的正当理由进行试验——为什么不尽力保护自然人群,直接为他们接种试验性疫苗呢?然而从那时起,该疾病的自然病例大幅减少,现在已没有现实的替代方案了。近期关于寨卡病毒的发现也使得伦理天平向这项人体感染试验倾斜。例如,新研究表明男性感染者仅在 30 天内对性伴侣有传染性,比之前认为的时间更短。“从伦理学角度而言,现在我们会更能接受这项试验,”沙说,她现在在卢里儿童医院(Lurie Children’s Hospital)和西北大学医学院任职。

华盛顿大学医学院的病毒学家和免疫学家迈克尔·戴蒙德(Michael Diamond)指出,寨卡病毒案例凸显了疫苗测试中的一个难题。“流行病的逐渐减弱对疫苗学家是个坏消息,”他说,因为要想表明疫苗有效,“在人们接种疫苗后,你需要让他们被感染。”寨卡病例的急剧下降虽然对其他所有人而言都是好消息,但这也意味着研究感染者变得困难得多、花费高得多。人体感染试验的一个重要益处在于因为它故意引起感染,可以用更少的人证明疫苗的有效性。戴蒙德说对于寨卡病毒,或许只需要 200 人就够了。他在 2019 年的《医学年度评论》(Annual Review of Medicine)中与他人合作撰写了一篇文章,介绍寨卡疫苗的新进展。

人体感染试验到底该不该进行?科普双升级3

      寨卡病毒感染病例数量在 2016 年激增后开始下降,正好在疫苗试验开始之时(右上方红色条形)。测试疫苗有效性的最好时期是在流行病的中期,即人们将暴露在病原体当中时,因此病例数的下降对于疫苗研发而言是个问题。人体感染试验提供了一个替代测试方法。图片来源:Knowable Magazine

更多花费,更多挑战

出资者对这样目的明确的研究方法对有巨大的兴趣。2018 年 11 月,惠康基金会提议进行更深入的人体感染试验,以抵抗更多低收入和中等收入国家的流行病。基金会提出给每个项目最多 500 万英镑(约 630 万美元)的拨款,正在寻找通过有意感染志愿者加速疫苗研发的计划,涉及的疾病有登革热、志贺氏菌病(即志贺菌引起的感染,可引发痢疾)、霍乱和肺结核。

直至今日,在这些国家关注的焦点主要是疟疾。自 2012 年起,在坦桑尼亚、肯尼亚和加蓬,至少有 7 个临床试验让健康人感染疟原虫,在肯尼亚、赤道几内亚和马里还有 4 个正在进行。这是为了测试疫苗和抗疟疾药物,探索传染病的基础科学,例如研究天然免疫是如何发展的。这些进步的出现有赖于对实验室设施的投资,志愿者通常必须被隔离并密切观察;也有赖于技术进步,一种提取、提纯并注射固定剂量疟原虫的技术已经代替了对蚊虫叮咬的依赖。

现在,随着惠康倡议和其他项目的发展,针对这些地区其他疾病的人体感染试验的发展有望加速,这带来了程式上的挑战。“当在低收入和中等收入国家工作时我们应尤其谨慎,”澳大利亚莫那什大学的生物伦理学家迈克尔·赛格里德(Michael Selgelid)说。生物伦理学的一条核心原则是避免或尤为谨慎地对易受伤害的人群开展工作。赛格里德指出,发展中国家的志愿者更可能容易受伤害,因为这些国家关于权利保护和研究管理的规定可能不那么严格。并且,当地参加的志愿者的受教育程度可能较发达国家更低,因此对于自己将要同意的是什么,他们了解的信息更少。

莫琳·纽埃(Maureen Njue)是肯尼亚基利菲的一名研究员,参与了肯尼亚医学研究中心-威康基金会研究项目(KEMRI-Wellcome Trust Research Programme)。她对肯尼亚正在进行的一项疟疾试验的参与者收集了反馈,引起了学界关注。在去年发表于《惠康开放研究》(Wellcome Open Research)期刊上的一篇文章中,她和同事提醒,目前的伦理指南对于超出最低风险的研究的建议尚不充足。其中一件棘手的问题是该给予志愿者多少报酬,或者能否称之为报酬。纽埃的团队没有把钱看作报酬,而是视作对志愿者耗费的时间和付出的工作的补偿。但钱对于参加临床研究的人而言也是很强的激励。

这些肯尼亚志愿者参加为期三周的研究,收到了 480 美元。这比该国无特殊技能人员的一般工资水平高了大约五倍,但仍然只有在英国、美国参加类似的感染试验的报酬的十分之一。几名肯尼亚参与者说,得到更多钱会让他们怀疑试验的风险比研究组织者透露的更高。

人体感染试验到底该不该进行?科普双升级4

      在重新设计的研究疟疾治疗方法的人体感染试验中,志愿者把胳膊放在装有受感染的蚊子的杯子上。该试验在美国沃尔特·里德陆军研究所中进行(Walter Reed Army Institute of Research),在试验的这一阶段,每个志愿者必须被 5 只蚊子叮咬。图片来源:沃尔特·里德陆军研究所

沙说,一种供科学家非正式地评估项目的生物伦理合理性的有效方法就是问问他们是否乐意参与,或者是否乐意让所爱之人参与。不过她也说,一些人体感染试验的研究者确实走得更远,亲自参与试验,有时还会因此使自己生病。(通过这种方式,这些科学家遵循着自体试验的古老传统。近代最著名的案例可能是来自澳大利亚的诺贝尔奖获得者巴里·马歇尔 [Barry Marshall],他喝下了幽门螺旋杆菌溶液,以证明它会导致胃溃疡。)

然而,无论参与者有多么好心、多么积极(例如被所爱之人的死亡刺激),当人们加入研究项目时对其进行恰当的评估仍然至关重要,尤其对于人体感染试验。沙说:“我们无法让人们同意他们想要的一切。知情同意并不是完美的保护措施,必须有其他的审查。”

伦理学家说,要想确保试验恰当进行,取得必要的进步,最简单的方法就是进行清楚透明的、更好的沟通。例如在肯尼亚那项研究中,虽然志愿者同意被抽出 412 毫升血液,但一些志愿者告诉纽埃,他们仍为最终抽出的血量感到惊讶。如今,为了更好地说明将要抽取的血量,相关视觉材料已被包含在展示给志愿者的教育材料中。一名受教育年限为 12 年的 32 岁男性参与者告诉调查者,临床医师如何“带着一杯水、一把勺子和一个注射器”,展示会抽取多少血液,“这样我们就能确定没问题,因此我不再有任何疑虑了”。

还存在其他的问题。印度的研究人员在《国际传染病学期刊》(International Journal of Infectious Diseases)发表了一篇文章,指出在印度的不同地区,卫生习惯和卫生基础设施大不相同,意味着将研究方案应用于一个新的地区时必须经过修改。例如,在英国进行的伤寒感染研究可以在测试期间让受感染的志愿者回家,这样做是安全的;但在印度,由于卫生条件不可靠,志愿者必须被隔离,以确保病原体不会散播至社区中。

如果恰当地运用,人体感染试验是强有力的工具。例如在过去四十年里,美国在霍乱研究中使用感染试验。那项研究令大约 200 名健康的志愿者感染了致病菌,最终生产出一种新型的单剂量口服疫苗——Vaxchora,于 2016 年获得了 FDA 的批准。

美国马里兰州要求开展这类研究的医院挂起代表隔离的传统黄旗,这也是公开透明的一种途径。专家认为在这一逐渐扩张的重要领域内,公开透明是避免信息错误和不良后果的最好方式。这个领域已经有了足够的信息错误和不良后果,就像游客在位于利马的圣费尔南多医学院所见的一样。

——原标题:故意让健康人生病的研究有必要吗?

扫码加蝌蚪五线谱微信